Pesquisa em Genes e Proteínas Acesso livre

Abstrato

Aplicação de Indicadores de Diagnóstico para Validação de Ensaios Biológicos em Tecnologia de Reprodução Assistida

Nicolas Nafati1*, Ounissa Ait-Ahmed1 e Samir Hamamah1,

No campo da investigação médica reprodutiva, a seleção dos embriões com melhor potencial de implantação é o principal desafio dos biólogos. Vários estudos sugerem que os genes envolvidos no crosstalk Oócito-Célula Cumulus poderão representar biomarcadores genéticos candidatos para a seleção de embriões com maior potencial de implantação. ( Reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real) de 102 amostras de células embrionárias/cumulus de doentes submetidos a fertilização in vitro. Uma vez que foi observada variabilidade (ruídos) de diversas fontes (biológicas, técnicas, etc.), existe uma dúvida razoável sobre a capacidade destes dados transcriptómicos em fornecer um modelo preditivo de gravidez fiável e robusto. Assim, o nosso objetivo é verificar se a assinatura genómica pode ser utilizada como biomarcador. Neste caso, pode-se estipular que o transcriptoma é previsível e poderá gerar um modelo matemático fiável. A modelação estocástica baseia-se na Regressão Logística Múltipla (MLR) que é bimodal e por isso binária, parece adequada para dar uma conclusão relativamente à capacidade desta assinatura genómica em prever a ausência ou presença do evento de Gravidez (Pr). Neste trabalho, o evento observado será representado por um vetor aleatório dependente Y que assume o valor 1 se ocorrer gravidez e 0 caso contrário. O valor de previsão deste vetor depende também do ruído (ε) induzido pelas variabilidades acima referidas. Ferramentas bioestocásticas como a curva ROC (Receiver Operating Characteristic Measure) e a sua AUC (Area Under the ROC Curve), os indicadores de verosimilhança probabilística, o Odds Ratio (OR) e finalmente o Índice de Youden (YI), surgem como ferramentas de decisão biológica simples e eficazes para verificar a validade desta assinatura genómica como biomarcador para prever a gravidez (Pr). A análise dos resultados dos indicadores bioestatísticos indica que o modelo preditivo obtido é não discriminante, sugerindo um viés nos dados transcriptómicos.
Um biomarcador pode ser utilizado para o diagnóstico precoce de uma doença, identificação de indivíduos para prevenção de doenças, como potencial alvo de medicamentos ou como potencial marcador para resposta a medicamentos. Um biomarcador pode também limitar a utilização do medicamento (e, portanto, os custos) à população de doentes em que o medicamento será seguro e eficaz. Um biomarcador na reprodução poderia ser utilizado para melhorar a avaliação da exposição, identificar subgrupos suscetíveis ao tratamento, prever resultados e/ou diferenciar subgrupos com etiologias de doença potencialmente diferentes. Apesar de muitas utilizações potenciais, existe uma baixa participação na biologia reprodutiva para desenvolver biomarcadores moleculares, o que pode estar diretamente relacionado com o baixo número de novas entidades moleculares que entram em ensaios clínicos. À medida que o número de marcadores candidatos na medicina reprodutiva está a aumentar, é importante compreender o caminho de desenvolvimento desde a descoberta até à utilidade clínica e reconhecer que a grande maioria dos marcadores potenciais não será clinicamente útil devido a uma variedade de armadilhas. Testes extensivos, validação e modificação precisam de ser realizados antes que um biomarcador demonstre ter utilidade clínica. Existem novas oportunidades e parcerias que deverão acelerar o desenvolvimento de biomarcadores na reprodução. À medida que mais biomarcadores são postos em prática, um consumidor de biomarcadores mais bem informado aumentará a possibilidade de o(s) biomarcador(es) realizar(em) o seu grande potencial.
Concomitante ao aumento da descoberta de biomarcadores, deve haver educação sobre como os marcadores serão utilizados na medicina clínica. Infelizmente, não existe nenhum paradigma que se aplique à utilização clínica de um biomarcador em geral. O uso de cada biomarcador necessita de ser individualizado. A ligação de um biomarcador ao processo biológico subjacente não é um requisito para que o marcador tenha utilidade clínica. No entanto, a ligação dos pontos mecanísticos de um marcador a uma condição provavelmente aumentará a aceitação clínica. Alternativamente, um biomarcador desenvolvido ao longo de uma suposta linha etiológica também apresenta desvantagens. Uma falsa suposição de que existe um mecanismo universal de etiologia ou progressão da doença conduzirá invariavelmente a uma deficiente utilidade em doenças complexas (como a subfertilidade) ou em populações diversas. Um biomarcador pode ser de grande utilidade para um subgrupo, mas não para todos. Por exemplo, a detecção de um anticorpo contra a clamídia não é um bom biomarcador para todas as formas de doença tubária. A qualidade do ovo não é apenas função da função parácrina e endócrina da célula da granulosa; é possível que uma mulher tenha “reserva ovárica diminuída” e ainda assim tenha um AMH normal.
Uma razão comum para a falha de um biomarcador é que este pode estar associado a um aspeto de uma doença, mas não ao aspeto de importância clínica. Um biomarcador para a endometriose baseado na inflamação pode ter um valor limitado se a dor não estiver associada a uma inflamação generalizada (mas sim a algum outro processo). Outro exemplo é o dos supostos biomarcadores do desenvolvimento embrionário in vitro. O ritmo da divisão celular, ou metabolismo de um embrião in vitro, é anterior à implantação e, por isso, pode ser informativo como biomarcador. No entanto, a implantação e o desenvolvimento de uma gravidez precoce estão também fortemente associados a factores maternos que ainda não estão completamente esclarecidos. Assim, a associação entre a divisão celular e a implantação pode ser forte, mas insuficiente para incorporar uma miríade de factores clínicos que influenciam a concepção após a transferência do embrião. No mínimo, as limitações de previsão (a utilização prevista) de qualquer biomarcador devem ser claramente estabelecidas e compreendidas pelos potenciais utilizadores.
Palavras-chave: Reprodução; Célula Oócito-Cúmulo; Biomarcadores Genéticos; qPCR; Variabilidades; Gravidez; Modelo Preditivo; Bioestocástico; Não discriminatório; Não informativo

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