Dermatologia Pediátrica Clínica Acesso livre

Abstrato

Pediatria Clínica 2020: Os mecanismos subjacentes à restrição do crescimento fetal induzida por glicocorticóides: Uma abordagem de medicina sistémica - Cressida Moxey- Universidade de Manchester

Cressida Moxey

Os glicocorticóides são as cápsulas anti-inflamatórias mais simples disponíveis para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas, que incluem a asma. No entanto, a resistência intrínseca ou adquirida aos movimentos anti-inflamatórios dos glicocorticóides limita a sua aplicação. Diferentes tecidos do mesmo doente podem também variar em sensibilidade aos glicocorticóides, sugerindo que é o microambiente fibrótico inflamatório crónico que é responsável pela resistência localizada ao movimento dos glicocorticóides. É importante salientar que a maioria dos estudos até à data que examinam os mecanismos de resistência aos glicocorticóides têm como alvo mecanismos em células com uma característica imunológica e/ou inflamatória número um. No entanto, grande parte da eficácia dos tratamentos com glicocorticóides deriva de movimentos em tipos móveis estruturais residentes nas companhias aéreas. Especialmente o epitélio, como local de deposição dos glicocorticóides inalados, é um objectivo chave do movimento dos glicocorticóides. Novos alvos terapêuticos podem, portanto, emergir adicionalmente da compreensão dos mecanismos de resistência aos glicocorticóides nas células epiteliais.

Os dados fornecidos nesta tese forneceram a primeira evidência de que o TGF-β induz resistência aos mecanismos de transactivação dos glicocorticóides em células epiteliais brônquicas primárias diferenciadas pela interface ar-líquido. Da mesma forma, a combinação de TNFα, IL-4 e IL-treze, ambos considerados indutores de insensibilidade aos glicocorticóides em tipos celulares inflamatórios, também demonstrou prejudicar os mecanismos de transactivação de glicocorticóides em células epiteliais brônquicas número um diferenciadas por ALI. É também fornecida prova inicial indicando que a composição da matriz extracelular subepitelial afecta a capacidade de resposta aos glicocorticóides das células epiteliais excessivamente mentirosas. Os dados desta tese, em particular, implicam novos mecanismos indutíveis pelo TGF-β como alvos para restaurar a sensibilidade aos glicocorticóides, pela razão de que o TGF-β parece desencadear o comprometimento dos glicocorticóides de forma mais potente, mais rápida e em maior quantidade do que o agregado de TNFα , IL-quatro e IL-treze.

Este estudo contribuiu para o desenvolvimento de evidências de que a resistência aos glicocorticóides ocorre nas células epiteliais. Além disso, através da identidade dos mediadores que induzem a insensibilidade aos glicocorticóides nas células epiteliais, e do estudo sistemático sobre os mecanismos moleculares através dos quais esta insensibilidade é causada, este estudo forneceu uma nova visão sobre novas vias de sinalização que podem ser centradas terapeuticamente para restaurar a sensibilidade curativa aos glicocorticóides.

Enquadramento : A sobre-exposição aos glicocorticóides (GCs) está implicada na patogénese da restrição de crescimento fetal (FGR). A FGR induzida por GC está relacionada com a angiogénese prejudicada e a sobrevivência celular em animais e modelos in vitro. Embora se saiba que os GC inibem muitos elementos angiogénicos e de crescimento, os efeitos mundiais dos GC no transcriptoma placentário humano permanecem pouco compreendidos. 

Hipótese : A nossa hipótese é que o tratamento com GC altera o transcriptoma placentário e resulta na expressão de genes a montante de elementos angiogénicos e de sobrevivência móvel em explantes de vilosidades placentárias humanas.  

Métodos : Estatísticas de microarranjos de explantes placentários humanos de primeiro trimestre manipulados por GC são utilizadas para gerar um modelo de comunidade hierárquica, utilizando o Cytoscape 2.8.3. Os reguladores principais da rede foram identificados por avaliação causal utilizando o programa de software Ingenuity Pathway Analysis e mapeados na rede. Os reguladores mestres que deveriam modificar os fatores de sobrevivência angiogénicos e celulares do hobby (VEGF-A, IL-8, FGF2, HBEGF, TGFb3) foram priorizados na utilização de padrões de redução rigorosos. A expressão transcricional alterada dos reguladores mestres foi testada em explantes placentários de primeiro trimestre manipulados por GC, utilizando qRT-PCR.  

Resultados : A análise da rede global diagnosticou 12 reguladores de domínio do transcriptoma placentário estimulado por GC, com foco nas vias de sobrevivência angiogénica e móvel. Os estudos de validação QRT-PCR também subtilizam isto para cinco reguladores mestres (ZBTB16, TLR4, FKBP5, PIK3R1 e ACVR1) com elevada centralidade de rede e regulando um conjunto de genes a jusante. 

Conclusão : Este estudo reconheceu reguladores chave e novos do transcriptoma placentário desencadeado por GC, com foco nas vias de sobrevivência angiogénica e móvel. Estas descobertas contribuem para um conhecimento avançado dos mecanismos que sustentam a FGR causada por GC.