Anna JX Zhang, Yetta YX Chan, Andrew CY Lee, Houshun Zhu, Leonardi Gozali, Winger WN Mak, Can Li e Kwok-Yung Yuen
Para compreender melhor como a obesidade leva ao aumento da suscetibilidade a infeções virais e para desenvolver tratamentos eficazes, utilizámos um modelo de ratinho obeso induzido por dieta para demonstrar que o bem reconhecido estado inflamatório sistémico crónico associado à obesidade estava a afetar fortemente a defesa inata no sistema respiratório. Um aumento significativo de citocinas inflamatórias (IL1, IL-6 e TNFα e quimiocinas (MCP-1, MIP1 e RANTES etc.) foi detetado por imunoensaio multiplex baseado em esferas em homogeneizados de tecido pulmonar de ratinhos obesos em comparação com ratinhos magros de peso normal. Simultaneamente , os ratinhos obesos apresentaram uma concentração dramaticamente mais elevada de mediador inflamatório lipídico, a prostaglandina E2, no pulmão e no soro a ciclooxigenase 2 (COX2) e outros genes participantes na biossíntese da PGE2 também foram significativamente regulados positivamente nos tecidos pulmonares dos ratinhos obesos. no entanto, verificou-se que os mediadores inflamatórios pulmonares aumentados tiveram um impacto negativo ou efeitos imunossupressores contra a infeção por influenza no nosso modelo animal. Quando estes ratinhos obesos foram desafiados por via intranasal com o vírus pandémico H1N1 de 2009, apenas montaram uma resposta inata embotada. mostrando uma indução tardia do gene de citocinas e menos infiltrações de células inflamatórias no local da infecção no dia 1 e no dia 3 pós-infecção (pi), enquanto os ratinhos magros mostraram níveis rápidos e mais elevados de citocinas pró-inflamatórias, interferão tipo I e citocina anti-inflamatória IL10 indução. O nosso estudo in vitro demonstrou também que uma resposta suprimida de citocinas à estimulação com LPS em macrófagos alveolares de ratinhos obesos (AM) do que em ratinhos magros AM; além disso, demonstrámos que as substâncias de supressão imunitária em homogeneizados de pulmão de ratinhos obesos podiam ser atribuídas à PGE2. Para apoiar ainda mais esta descoberta, tratámos ratos obesos com paracetamol (100 mg/kg) durante três dias antes
do desafio com o vírus e verificámos que a expressão dos genes das citocinas foi significativamente melhorada em comparação com os ratos não tratados nos dias 1, 3 , pós-infecção. O tratamento isolado com paracetamol, iniciado três dias antes da infecção até seis dias após a infecção, também melhorou a gravidade da doença em ratinhos obesos infectados pelo H1N1, apresentando menor perda de peso corporal, menos alterações patológicas pulmonares e melhor sobrevivência. Em conclusão, os nossos dados indicam que os elevados níveis pré-existentes de PGE2 pulmonar desempenham um papel significativo na supressão da resposta inata dos ratinhos obesos à infeção por influenza, e a modulação da produção de PGE2, pelo paracetamol, pode ajudar a diminuir o impacto da infecção viral por influenza.
Nota: Este trabalho foi apresentado na 8ª Edição da Conferência Internacional sobre Doenças Infecciosas, de 07 a 08 de junho de 2018, Londres, Reino Unido
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