Pesquisa em Genes e Proteínas Acesso livre

Abstrato

Mutação em mosaico pós-zigótico em tecido normal de doente com cancro da mama

Ryong Nam Kim

Embora numerosas investigações anteriores tenham lançado luz sobre as mutações somáticas em tecidos cancerígenos, o mecanismo de transformação maligna impulsionado por mutações de tecidos normais para cancerosos permanece ainda misterioso. durante este estudo, realizámos uma análise completa do exoma de amostras normais e de cancro emparelhadas de 12 doentes com carcinoma, de modo a elucidar a mutação do mosaico pós-zigótico que pode predispor para a carcinogénese mamária. Encontrámos uma mutação em mosaico pós-zigótico PIK3CA p.F1002C com uma fração alélica variante (VAF) de 2% em tecido normal, cujo respetivo VAF durante um tecido de carcinoma compatível aumentou 20,6%. Tal expansão da fracção alélica variante dentro do tecido cancerígeno correspondente pode implicar a mutação em mosaico em associação com a causa subjacente à carcinogénese mamária.
Estima-se que a mutação do mosaico pós-zigótico seja deletéria por programas de software de anotação de variantes bem estabelecidos, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred,LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred,fathmm.MKL_coding_pred,MetaSVM_pred e MetaLR_pred. além disso, descobrimos 61 mutações deletérias e patogénicas, incluindo 22 stop-gain, 12 locais de splicing, 13 frame shift e sete mutações não sinónimas, nestes doentes. Ao realizar a análise de assinatura mutacional, identificámos três assinaturas mutacionais subjacentes à carcinogénese mamária, incluindo a citidina desaminase APOBEC e a reparação defeituosa de incompatibilidades de ADN.
Em conjunto, estes resultados sugerem que, para além das mutações condutoras somáticas, a mutação do mosaico pós-zigótico pode também ser um alvo crítico que vale a pena merecer atenção prévia na determinação da causa subjacente à carcinogénese mamária num futuro próximo. Cada vez mais evidências teóricas e experimentais sugerem que os genomas das células normais e cancerígenas estão sujeitos a alterações contínuas, como resultado de erros de cópia durante a replicação, defeitos na segregação cromossómica durante a mitose e ataques químicos diretos por espécies reativas de oxigénio. o método de diversificação genética celular inicia-se durante o desenvolvimento embrionário e continua ao longo da vida, resultando no fenómeno do mosaicismo somático. Novas informações sobre a diversidade genética das células que constituem o organismo fazem-nos reconsiderar os conceitos predominantes sobre a etiologia e patogénese do cancro.
Aqui, sugiro que um microambiente (“solo”) em deterioração progressiva gera a “semente” cancerosa e favorece o seu desenvolvimento. Res. Cancro; 78º(6); 1375–8. ©2018 AACR. Tal como nada contribuiu mais para o florescimento da física do que a guerra, nada estimulou mais o desenvolvimento da biologia do que o cancro. Os esforços intelectuais e materiais sem precedentes investidos no combate à continuação da pandemia do cancro enriqueceram enormemente a nossa compreensão dos processos fundamentais da vida e, portanto, da organização de uma célula viva. No que respeita à oncologia, estabeleceu-se que “o cancro pode ser uma doença dos genes”, cuja instabilidade genética é o motor da carcinogénese e uma característica fundamental das células tumorais, que se baseia na ideia de que o genoma de uma célula tradicional é geralmente estável.
Contudo, evidências recentes contradizem esta noção, porque parece que o corpo físico representa um mosaico composto por biliões de células geneticamente distintas, ao ponto de dificilmente serem encontradas duas células idênticas. Esta espantosa diversidade genética é muitas vezes explicada pela exposição constante e ao longo da vida das células humanas a uma confusão de mutagénicos originados tanto no interior do corpo como no ambiente circundante, que termina no mosaicismo somático exemplificado na sua forma extrema nos tumores. Perante isto, a instabilidade genética não pode ser considerada uma propriedade singular das células cancerígenas, mas sim aquela inerente a todas ou quaisquer células somáticas, em certa medida, o que a torna
Este trabalho é parcialmente apresentado na 10ª Conferência Internacional sobre Genómica e Biologia Molecular , maio 21-23, 2018 Barcelona, ​​​​Espanha,

é necessário rever vários conceitos fundamentais geralmente aceites em oncologia.
Especialmente, o fenómeno do mosaicismo genético faz-nos ver a carcinogénese como uma “culpa” colectiva em vez de individual
e colocar a culpa em toda a comunidade celular em vez de numa única célula. Nesta Perspectiva, discuto as alterações estocásticas que ocorrem apenas dentro do genoma das células somáticas, em vez do mosaicismo programado das células germinativas e do sistema imunitário.