Journal of HIV & Retro Virus Acesso livre

Abstrato

Regulação da diversificação e maturação de afinidade dos anticorpos

Thomas Grundstrom

Os linfócitos B podem modificar os seus genes de imunoglobulina (Ig) para gerar anticorpos com um novo isotipo e maior afinidade. A citidina desaminase induzida por ativação (AID) é a principal enzima mutagénica que inicia estes processos. Como a hipermutação somática (SH) e a recombinação de troca de classe (CSR) são direcionadas e reguladas para compreender como conseguimos bons anticorpos. Os factores transactivos que medeiam o direccionamento específico da AID e, portanto, do SH e da RSE permaneceram indefinidos. A forma como a AID é recrutada era ainda um grande mistério. Mostramos que o fator de transcrição E2A mutante com inibição de defeitos pela proteína sensora de Ca2 + calmodulina resulta numa redução do recetor de células B (BCR), IL4- mais CSR estimulada pelo ligante CD40 para IgE. Demonstrou-se que o AID está juntamente com os fatores de transcrição E2A, PAX5 e IRF4 num complexo nas sequências-chave do locus Igh em células B esplênicas de ratinho ativadas. A calmodulina mostra proximidade com estes após a estimulação do BCR. Demonstrou-se que as interações diretas proteína-proteína permitem a formação do complexo. A sinalização BCR reduz a ligação das proteínas a alguns dos locais alvo no locus Igh, e a resistência à calmodulina do E2A bloqueia esta redução. Assim, E2A, AID, PAX5 e IRF4 são componentes de um complexo CSR e SH que a ligação da calmodulina redistribui no locus Igh. Apresentamos também que o início da diversificação de anticorpos leva à formação de um mutassoma, um complexo entre muitas proteínas que permite a reparação com elevada taxa de erro dos uracilos produzidos pela AID nos genes Ig, mas não na maioria dos outros genes. Mostramos também que a ativação do BCR, que sinaliza o fim do SH bem-sucedido, reduz as interações entre algumas proteínas do complexo e aumenta outras interações no complexo com cinética variável. Além disso, mostramos uma maior localização de proteínas acopladas a SH e CSR em regiões de troca do locus Igh após SH/CSR e que a sinalização BCR altera diferencialmente a localização.

Nota: Este trabalho foi apresentado no Evento Conjunto da 22ª ^Edição da Conferência Internacional sobre Imunologia e Evolução de Doenças Infecciosas e 12ª ^Edição da Conferência Internacional sobre Engenharia de Tecidos e Medicina Regenerativa durante 10 a 11 de maio de 2018, Frankfurt, Alemanha