Jornal de Alzheimer e Demência Acesso livre

Abstrato

Doença de Alzheimer induzida por estresse

Gregory Yeh, Matthe com R Chapman e Weichen Zhou

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal. Ensaios clínicos focados em hipóteses patogênicas de agregação de proteínas extracelulares/intracelulares causadas por estresse oxidativo ou outras agressões ambientais tiveram reveses recentemente. Apresentamos um caso importante e fortuito de um paciente com DA neste artigo. É a primeira vez que um único paciente é acompanhado por mais de 32 anos, onde os sinais da doença de Alzheimer apareceram e desapareceram muitas vezes. Nos cinco episódios de estresse extremo, os sintomas de estresse resultando em uma variedade de doenças, como perda de memória, atrofia cerebral, pressão alta, inflamações, diminuição da imunidade e assim por diante, foram encontrados, sugerindo que a doença é induzida pelo estresse. Sete estratégias antiestresse cotidianas foram introduzidas como parte de um estilo de vida antiestresse. Descobrimos uma conexão entre estresse/hormônios do estresse e impacto do estresse/hormônio do estresse, bem como os caminhos que levam a um mecanismo molecular induzido pelo estresse que explica os radicais livres tóxicos (oxidantes) e A? e Tau (antioxidantes). Nosso mecanismo pode ser estendido a outros distúrbios neurodegenerativos envolvendo respostas de estresse proteico, como a doença de Parkinson e a alfa-sinclina. A doença de Alzheimer é causada pelo acúmulo gradual de peptídeo amiloide (Aβ) e subsequente degeneração de neurônios em regiões cerebrais envolvidas no aprendizado e na memória devido a mudanças no cérebro que ocorrem à medida que as pessoas envelhecem. Acredita-se que dois fatores contribuam para a disfunção neuronal e degeneração na DA são o aumento do estresse oxidativo e o aumento da produção de estilos neurotóxicos de Aβ. Alterações no metabolismo lipídico também podem desempenhar papéis na DA porque o perigo da DA está sofrendo com a herança de várias isoformas da apolipoproteína E, mudanças no metabolismo do colesterol podem afetar a produção de Aβ em cultura de células e in vivo, e medicamentos que reduzem os níveis de colesterol podem reduzir o perigo da DA. No entanto, uma ligação imediata entre alterações no metabolismo do colesterol e outros lipídios de membrana na DA não foi estabelecida, e não se sabe se e como tais alterações lipídicas podem resultar em disfunção neuronal e morte. Os microdomínios da membrana que são ricos em colesterol e esfingolipídios desempenham papéis importantes em várias vias de sinalização celular. A esfingomielina pode ser uma fonte importante de ceramidas, mediadores lipídicos que são gerados quando a esfingomielina é clivada por esfingomielinases, enzimas ativadas por citocina inflamatória e estresse oxidativo. As ceramidas desempenham papéis importantes na regulação de uma série de processos fisiológicos, incluindo proliferação e diferenciação celular, e um tipo de morte programada chamada apoptose. No presente estudo, documentamos aumentos significativos nos níveis de estresse oxidativo associado à membrana, ceramidas de cadeia longa e colesterol livre em células cerebrais durante o envelhecimento normal em camundongos, em pacientes com DA e em neurônios expostos a Aβ.O acúmulo intracelular de ceramidas e colesterol e, portanto, a neurotoxicidade do Aβ, serão bloqueados pelo α-tocoferol e por uma pequena molécula inibidora da produção de ceramida, sugerindo um possível benefício terapêutico sobre agentes que se concentram no metabolismo dos esfingolipídeos na DA.