Jornal de Epigenética Clínica Acesso livre

Epigenética e Diagnóstico do Câncer

As alterações epigenéticas nas células cancerígenas não só fornecem novos alvos para a terapia medicamentosa, mas também oferecem perspectivas únicas para o diagnóstico do cancro. As três principais abordagens para avaliar o estado epigenético de loci gênicos individuais são (1) medir a expressão gênica, (2) determinar as modificações das histonas e a composição da proteína da cromatina e (3) analisar o status de metilação do DNA promotor. A imunoprecipitação da cromatina tem sido uma ferramenta de pesquisa extremamente útil para analisar a composição e modificações da proteína da cromatina.

No entanto, ainda não avançou o suficiente para se tornar um método de diagnóstico clinicamente útil, em contraste com a proteómica sérica por espectrometria de massa, que está a progredir rapidamente em estudos de viabilidade clínica. A análise de microarranjos de expressão gênica provou ser um método poderoso para identificar novas subclasses de câncer e prever resultados clínicos ou resposta à terapia. No entanto, a análise da expressão genética geralmente não é vista como análise epigenética, em parte porque a compreensão mecanicista da regulação genética evoluiu a partir de estudos de controle transcricional por fatores de transcrição, o que não envolve necessariamente mudanças epigenéticas mitoticamente estáveis, embora os campos da regulação genética e da epigenética sejam aproximando-se.

O maior interesse na epigenética do câncer como ferramenta de diagnóstico está no silenciamento epigenético localizado. O uso de estudos de microarranjos de expressão gênica para identificar genes não transcritos como candidatos à hipermetilação da ilha promotora CpG teve sucesso limitado, porque a falta de expressão gênica pode resultar de outras causas além do silenciamento epigenético. Na maior parte, a epigenética do câncer tem se baseado em medições da hipermetilação do DNA da ilha CpG.

Marcadores de metilação de DNA são usados ​​no diagnóstico de câncer tanto para classificação quanto para detecção de doenças. Como ferramenta de classificação, a hipermetilação da ilha CpG é geralmente analisada em quantidades suficientes de tecido primário, como uma amostra de tumor ressecada cirurgicamente.

O estado de metilação do DNA de promotores genéticos individuais pode ser usado para prognóstico geral ou para prever a resposta a uma terapia específica. Houve numerosos relatos descrevendo uma associação entre a hipermetilação de genes individuais e o resultado clínico geral (prognóstico) para vários tipos de câncer. Marcadores individuais de metilação também têm sido associados à metástase do câncer de mama.

Em particular, a metilação do promotor da E-caderina (CDH1) parece ser necessária para invasão e metástase. É mais difícil argumentar de forma convincente que um marcador de metilação do DNA é um preditor de resposta a uma terapia específica, e não apenas um marcador prognóstico geral de resultado clínico, independente da terapia.

Um dos melhores casos foi feito para a hipermetilação do promotor O6-metilguanina metiltransferase (MGMT), que está associado ao aumento da sobrevida em pacientes com glioma tratados com agentes alquilantes. Células de melanoma com resistência adquirida ao composto alquilante antineoplásico fotemustina, por exposição repetida in vitro ao medicamento, demonstraram reativar o gene MGMT.