Sagarkumar Patel
Introdução: Com o aparecimento da quimio-resistência e de vastos tipos de cancro, a procura do desenvolvimento de novas e potentes moléculas anticancerígenas é sempre uma prioridade para enriquecer o arsenal dos químicos medicinais. As proteínas antiapoptóticas Bcl-2 estão significativamente sobre-expressas em vários tipos de tumores e são alvos marcantes para intervenção terapêutica. Isto ocorre porque uma vez inibidas as proteínas Bcl-2 recalcitrantes, a célula segue o caminho regular da apoptose, o que interrompe significativamente a progressão tumoral.
Método: As moléculas concebidas virtualmente foram submetidas a uma rigorosa triagem in silico (docking e estudos ADMET). A intuição verificada pela computação foi confirmada por experiências em bancada húmida. Aqui, vários andaimes baseados em tiazol foram desenhados em 3 etapas e avaliados in vitro contra as linhas celulares Bcl-2-Jurkat, A-431 e ARPE-19.
Resultados: Entre estas, as moléculas 32, 50, 53, 57 e 59 apresentaram atividades potentes contra a linhagem celular Bcl-2 Jurkat em concentrações que variaram entre 32-46 µM, respetivamente. Um dos ligantes 32 surgiu como o mais potente e foi submetido a simulação de dinâmica molecular (MD) com proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 que desafiam a morte (4IEH). Foi demonstrado que 32 interagiram com a proteína principalmente através de interações hidrofóbicas e também foram observadas poucas interações eletrostáticas. Durante a simulação MD, foram observadas alterações conformacionais na proteína Bcl-2 que facilitam o movimento do ligante dentro da cavidade da proteína (envolvendo principalmente hélices α3, α4, α5). sofre 87,66% de anexina A5 positiva .
Discussão: Isto confirmou a nossa hipótese de que moléculas racionalmente desenhadas e validadas por meios computacionais podem atingir significativamente as células tumorais e os resultados desenvolvidos podem ser efetivamente convertidos em leads por modificações posteriores.
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