Gabriele Sadowski
Abstrato
Os medicamentos farmacêuticos de elevado impacto são constantemente identificados pela investigação (bio)médica, com elevado potencial para o tratamento de doenças graves da civilização. No entanto, tais fármacos exibem frequentemente uma solubilidade muito baixa em água (e, portanto, em meios biorrelevantes). Como tendem a cristalizar durante o armazenamento ou após a administração, não podem ser utilizados para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos da futura geração. Portanto, cerca de 80% dos medicamentos promissores atualmente em desenvolvimento nunca chegam a ser medicamentos. Existem várias abordagens para aumentar a biodisponibilidade dos medicamentos. A maioria deles visa formular o medicamento numa modificação menos estável, mas mais solúvel, que se destina a ser estabilizada com a ajuda de excipientes, por exemplo, polímeros. No entanto, encontrar o excipiente certo para um determinado medicamento é bastante difícil e hoje em dia é geralmente estabelecido por uma abordagem de “tentativa e erro”, auxiliada por técnicas de rastreio dispendiosas de alto rendimento. Isto resulta em custos enormes para o desenvolvimento de formulações avançadas e – quando não se encontra nenhuma formulação adequada – impede mesmo que um grande número de medicamentos muito promissores sejam aplicados num medicamento. Como as formulações farmacêuticas têm normalmente de ser armazenadas entre o fabrico e a utilização, tem, além disso, de ser garantido que as suas propriedades não se alteram durante este período. Isto é melhor assegurado quando são termodinamicamente estáveis, isto é, em concentrações de fármaco inferiores à solubilidade do fármaco na formulação. Este último é em grande parte influenciado pelo tipo de medicamento e excipientes, pela temperatura e pela humidade relativa. Será demonstrado que a influência da humidade na solubilidade do fármaco em ASDs, bem como na sua estabilidade cinética, pode ser prevista através de modelos termodinâmicos (1-3, 5). Isto fornece informações se um ASD irá cristalizar (desestabilizar) em condições húmidas ou não. No entanto, a investigação da cinética de cristalização é geralmente realizada através de experiências demoradas e de longo prazo, com investigações recorrentes de cristalinidade, por exemplo, por difração de raios X. Neste trabalho será, portanto, também demonstrado que a cinética de cristalização de fármacos em ASDs pode ser determinada apenas com base em medições simples de sorção de água combinadas com uma modelação termodinâmica de última geração da solubilidade de fármacos em polímeros em condições húmidas. Este último permite contabilizar a influência mútua da sorção de água e da cristalização do fármaco no ASD e, assim, prever simultaneamente a quantidade de água absorvida e do fármaco cristalizado. O conhecimento da sorção experimental de água em função do tempo fornece diretamente a cristalinidade do ASD sem a necessidade de medições adicionais de raios X. As dispersões sólidas amorfas (ASDs) têm sido amplamente utilizadas na indústria farmacêutica para aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água. A estabilidade física, no entanto, continua a ser uma das questões mais desafiantes para o desenvolvimento da formulação.Muitos factores podem afectar a estabilidade física através de diferentes mecanismos e, por isso, é necessária uma compreensão profunda destes factores.
Pharmaceutical scientists are increasingly interested in amorphous drug formulations especially because of their higher dissolution rates. Consequently, the thorough characterization and analysis of these formulations are becoming more and more important for the pharmaceutical industry. Here, fluorescence-lifetime-imaging microscopy (FLIM) was used to monitor the crystallization of an amorphous pharmaceutical compound, indomethacin. Initially, we identified different solid indomethacin forms, amorphous and γ- and α-crystalline, on the basis of their time-resolved fluorescence. All of the studied indomethacin forms showed biexponential decays with characteristic fluorescence lifetimes and amplitudes. Using this information, the crystallization of amorphous indomethacin upon storage in 60 °C was monitored for 10 days with FLIM. The progress of crystallization was detected as lifetime changes both in the FLIM images and in the fluorescence-decay curves extracted from the images. The fluorescence-lifetime amplitudes were used for quantitative analysis of the crystallization process. We also demonstrated that the fluorescence-lifetime distribution of the sample changed during crystallization, and when the sample was not moved between measuring times, the lifetime distribution could also be used for the analysis of the reaction kinetics. The recrystallization of amorphous solid dispersions may lead to a loss in the dissolution rate, and consequently reduce bioavailability. The purpose of this work is to understand factors governing the recrystallization of amorphous drug-polymer solid dispersions, and develop a kinetics model capable of accurately predicting their physical stability. Recrystallization kinetics was measured using differential scanning calorimetry for initially amorphous efavirenz-polyvinylpyrrolidone solid dispersions stored at controlled temperature and relative humidity. The experimental measurements were fitted by a new kinetic model to estimate the recrystallization rate constant and microscopic geometry of crystal growth. The new kinetics model was used to illustrate the governing factors of amorphous solid dispersions stability. Temperature was found to affect efavirenz recrystallization in an Arrhenius manner, while recrystallization rate constant was shown to increase linearly with relative humidity. Polymer content tremendously inhibited the recrystallization process by increasing the crystallization activation energy and decreasing the equilibrium crystallinity. The new kinetic model was validated by the good agreement between model fits and experiment measurements. A small increase in polyvinylpyrrolidone resulted in substantial stability enhancements of efavirenz amorphous solid dispersion. The new established kinetics model provided more accurate predictions than the Avrami equation.
As dispersões sólidas amorfas (ASDs) estão a ser utilizadas com frequência crescente para compostos farmacêuticos pouco solúveis em desenvolvimento. Estes sistemas consistem num ingrediente farmacêutico activo amorfo estabilizado por um polímero para produzir um sistema com estabilidade física e de solução melhorada. Os ASD são comummente considerados como um meio de melhorar a solubilidade aparente de um ingrediente farmacêutico ativo. Esta revisão irá discutir os métodos de preparação e caracterização de PEA com ênfase na compreensão e previsão da estabilidade. A compreensão teórica da sobresaturação e da previsão do desempenho in vivo será enfatizada. Além disso, será apresentado um resumo dos esforços de desenvolvimento pré-clínico e clínico para dar ao leitor uma compreensão dos riscos e das principais armadilhas no desenvolvimento de um PEA. A utilização de dispersões sólidas amorfas é uma estratégia interessante para aumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, melhorando a sua taxa e extensão de dissolução. A falta de compreensão da físico-química e do seu comportamento in vivo ainda dificulta o avanço total na indústria farmacêutica.
Biografia
Gabriele Sadowski é Professor Catedrático de Termodinâmica na Universidade TU Dortmund. É membro da Academia de Ciências e Artes da Renânia do Norte-Vestfália e da Academia Alemã de Ciências da Engenharia. É presidente do grupo de trabalho alemão Termodinâmica e representante alemã no grupo de trabalho europeu Termodinâmica e Propriedades dos Transportes. É autora de cerca de 200 publicações científicas em revistas de grande reputação na área da engenharia química, bioquímica e farmacêutica. O foco principal da sua investigação é o estudo das propriedades termodinâmicas de sistemas complexos, com particular ênfase, mas não restrito, àqueles que contêm moléculas biológicas e farmacêuticas. Para modelar a estabilidade termodinâmica destes sistemas, o seu grupo desenvolveu o modelo termodinâmico PC-SAFT atualmente mais utilizado no mundo, publicado em 2001. Recebeu vários prémios pelo seu trabalho, sendo o mais prestigiado o Prémio Gottfried Wilhelm Leibniz da Fundação Alemã para a Ciência em 2011.
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