American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Acesso livre

Abstrato

Estabilidade física e cristalização de fármacos em dispersão sólida amorfa

Sadowski

Os medicamentos farmacêuticos de alto impacto são constantemente identificados pela investigação (bio) médica, com elevado potencial para o tratamento de doenças graves da civilização. No entanto, tais fármacos exibem frequentemente uma solubilidade muito baixa em água (e, portanto, em meios biorrelevantes). Como tendem a cristalizar durante o armazenamento ou após a administração, não podem ser utilizados para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos da futura geração. Portanto, cerca de 80% dos medicamentos promissores atualmente em desenvolvimento nunca chegam a ser medicamentos. Existem várias abordagens para aumentar a biodisponibilidade dos medicamentos. A maioria deles visa formular o medicamento numa modificação menos estável, mas mais solúvel, que se destina a ser estabilizada com a ajuda de excipientes, por exemplo, polímeros. No entanto, encontrar o excipiente certo para um determinado medicamento é bastante difícil e hoje em dia é geralmente estabelecido por uma abordagem de “tentativa e erro”, auxiliada por técnicas de rastreio dispendiosas de alto rendimento. Isto resulta em custos enormes para o desenvolvimento de formulações avançadas e – quando não se encontra nenhuma formulação adequada – impede mesmo que um grande número de medicamentos muito promissores sejam aplicados num medicamento. Como as formulações farmacêuticas têm normalmente de ser armazenadas entre o fabrico e a utilização, tem, além disso, de ser garantido que as suas propriedades não se alteram durante este período.

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

Os cientistas farmacêuticos estão cada vez mais interessados ​​nas formulações amorfas de medicamentos, especialmente devido às suas maiores taxas de dissolução. Consequentemente, a caracterização e análise minuciosas destas formulações estão a tornar-se cada vez mais importantes para a indústria farmacêutica. Aqui, a microscopia de fluorescência de imagem ao longo da vida (FLIM) foi utilizada para monitorizar a cristalização de um composto farmacêutico amorfo, a indometacina. Inicialmente, identificámos diferentes formas sólidas de indometacina, amorfas e γ e α-cristalinas, com base na sua fluorescência resolvida no tempo. Todas as formas de indometacina estudadas apresentaram decaimentos biexponenciais com tempos de vida e amplitudes de fluorescência característicos. Utilizando esta informação, a cristalização da indometacina amorfa após armazenamento a 60 ° C foi monitorizada durante 10 dias com FLIM. O progresso da cristalização foi detetado como alterações ao longo da vida, tanto nas imagens FLIM como nas curvas de decaimento de fluorescência extraídas das imagens. As amplitudes de vida útil da fluorescência foram utilizadas para análise quantitativa do processo de cristalização. Demonstramos também que a distribuição do tempo de vida da fluorescência da amostra se alterou durante a cristalização, e quando a amostra não foi movida entre os tempos de medição, a distribuição do tempo de vida também pôde ser utilizada para a análise da cinética da reação. A recristalização de dispersões sólidas amorfas pode levar a uma perda na taxa de dissolução e, consequentemente, reduzir a biodisponibilidade. O objetivo deste trabalho é compreender os fatores que governam a recristalização de dispersões sólidas amorfas de fármaco-polímero e desenvolver um modelo cinético capaz de prever com precisão a sua estabilidade física.

A cinética de recristalização foi medida através de calorimetria diferencial de varrimento para dispersões sólidas de efavirenz-polivinilpirrolidona inicialmente amorfas armazenadas a temperatura e humidade relativa controladas. As medições experimentais foram ajustadas por um novo modelo cinético para estimar a constante de velocidade de recristalização e a geometria microscópica do crescimento dos cristais. O novo modelo cinético foi utilizado para ilustrar os fatores governantes da estabilidade das dispersões sólidas amorfas. Verificou-se que a temperatura afeta a recristalização do efavirenz de uma forma Arrhenius, enquanto a constante da taxa de recristalização aumenta linearmente com a humidade relativa. O teor de polímero inibiu tremendamente o processo de recristalização, aumentando a energia de ativação da cristalização e diminuindo a cristalinidade de equilíbrio. O novo modelo cinético foi validado pela boa concordância entre os ajustes do modelo e as medições da experiência. Um pequeno aumento de polivinilpirrolidona resultou em melhorias substanciais na estabilidade da dispersão sólida amorfa do efavirenz. O novo modelo cinético estabelecido forneceu previsões mais precisas do que a equação de Avrami.