American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Acesso livre

Abstrato

Estabilidade física e cinética de cristalização de fármacos em dispersões sólidas amorfas

Gabriele Sadowski

Os medicamentos farmacêuticos de elevado impacto são constantemente identificados pela investigação (bio)médica, com elevado potencial para o tratamento de doenças graves da civilização. No entanto, tais fármacos exibem frequentemente uma solubilidade muito baixa em água (e, portanto, em meios biorrelevantes). Como tendem a cristalizar durante o armazenamento ou após a administração, não podem ser utilizados para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos da futura geração. Portanto, cerca de 80% dos medicamentos promissores atualmente em desenvolvimento nunca chegam a ser medicamentos. Existem várias abordagens para aumentar a biodisponibilidade dos medicamentos. A maioria deles visa formular o medicamento numa modificação menos estável, mas mais solúvel, que se destina a ser estabilizada com a ajuda de excipientes, por exemplo, polímeros. No entanto, encontrar o excipiente certo para um determinado medicamento é bastante difícil e hoje em dia é geralmente estabelecido por uma abordagem de “tentativa e erro”, auxiliada por técnicas de rastreio dispendiosas de alto rendimento. Isto resulta em custos enormes para o desenvolvimento de formulações avançadas e quando nenhuma formulação apropriada é encontrada - impede mesmo que um grande número de medicamentos muito promissores sejam aplicados num medicamento. Como as formulações farmacêuticas têm normalmente de ser armazenadas entre o fabrico e a utilização, tem, além disso, de ser garantido que as suas propriedades não se alteram durante este período. Isto é melhor assegurado quando são termodinamicamente estáveis, isto é, em concentrações de fármaco inferiores à solubilidade do fármaco na formulação. Este último é em grande parte influenciado pelo tipo de medicamento e excipientes, pela temperatura e pela humidade relativa. Será demonstrado que a influência da humidade na solubilidade do fármaco em ASDs, bem como na sua estabilidade cinética, pode ser prevista através de modelos termodinâmicos (1-3, 5).

Isto fornece informações se um ASD irá cristalizar (desestabilizar) em condições húmidas ou não. No entanto, a investigação da cinética de cristalização é geralmente realizada através de experiências demoradas e de longo prazo, com investigações recorrentes de cristalinidade, por exemplo, por difração de raios X. Neste trabalho será, portanto, também demonstrado que a cinética de cristalização de fármacos em ASDs pode ser determinada apenas com base em medições simples de sorção de água combinadas com uma modelação termodinâmica de última geração da solubilidade de fármacos em polímeros em condições húmidas. Este último permite contabilizar a influência mútua da sorção de água e da cristalização do fármaco no ASD e, assim, prever simultaneamente a quantidade de água absorvida e do fármaco cristalizado. O conhecimento da sorção experimental de água em função do tempo fornece diretamente a cristalinidade do ASD sem a necessidade de medições adicionais de raios X. As dispersões sólidas amorfas (ASDs) têm sido amplamente utilizadas na indústria farmacêutica para aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água. A estabilidade física, no entanto, continua a ser uma das questões mais desafiantes para o desenvolvimento da formulação. Um pequeno aumento de polivinilpirrolidona resultou em melhorias substanciais na estabilidade da dispersão sólida amorfa do efavirenz. O novo modelo cinético estabelecido forneceu previsões mais precisas do que a equação de Avrami.

As dispersões sólidas amorfas (ASDs) estão a ser utilizadas com frequência crescente para compostos farmacêuticos pouco solúveis em desenvolvimento. Estes sistemas consistem num ingrediente farmacêutico activo amorfo estabilizado por um polímero para produzir um sistema com estabilidade física e de solução melhorada. Os ASD são comummente considerados como um meio de melhorar a solubilidade aparente de um ingrediente farmacêutico ativo. Esta revisão irá discutir os métodos de preparação e caracterização de PEA com ênfase na compreensão e previsão da estabilidade. A compreensão teórica da sobresaturação e da previsão do desempenho in vivo será enfatizada. Além disso, será apresentado um resumo dos esforços de desenvolvimento pré-clínico e clínico para dar ao leitor uma compreensão dos riscos e das principais armadilhas no desenvolvimento de um PEA. A utilização de dispersões sólidas amorfas é uma estratégia interessante para aumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, melhorando a sua taxa e extensão de dissolução. A falta de compreensão da físico-química e do seu comportamento in vivo ainda dificulta o avanço total na indústria farmacêutica