American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Acesso livre

Abstrato

Alvo simultâneo de MOR/DOR como estratégia útil para a gestão da dor

Rita Turnaturi

Os analgésicos opióides, como a morfina, provocam efeitos analgésicos principalmente através do receptor opióide mu (MOR), cuja activação determina não só a analgesia, mas também uma sequência de efeitos secundários indesejados. Embora indispensáveis ​​para o tratamento da dor aguda intensa, os analgésicos clássicos não têm sucesso no tratamento da dor inflamatória e neuropática. Os agonistas multialvo do recetor opióide MOR/delta (DOR), apresentando atividade antinociceptiva sinérgica com baixa indução de efeitos secundários em modelos pré-clínicos, representam uma estratégia para superar o padrão no tratamento da dor crónica.

Neste contexto identificámos o ligante MOR/DOR multialvo LP2 caracterizado por elevada afinidade MOR (K _i = 1,08 nM) e DOR (K _i = 6,6 nM) acoplado a um perfil agonista versus estes receptores (IC ₅₀ ^MOR = 21, 5 nM e IC50DOR = _4,4 ^nM ). No teste de movimento da cauda, ​​o ​​LP2 produziu uma antinocicepção de longa duração revertida pela naloxona (DE ₅₀ de 0,9 mg/kg ip) (2). Com base nestas evidências, os nossos esforços concentraram-se em demonstrar se o perfil multitarget LP2 poderia ser útil para estados de dor persistentes. Assim, a LP2 é avaliada num modelo de dor neuropática induzida por lesão de constrição crónica (ICC) (3) e num modelo de dor inflamatória (teste de formalina) (4). Além disso, ambos os diastereoisómeros 2R e 2S do LP2 (Figura 1) foram sintetizados para investigar o papel do estereocentro no substituinte N da estrutura 6,7-benzomorfano na interação fármaco-receptor opióide (5). Os seus perfis farmacológicos foram comparados entre si e com o LP2. Especificamente, o 2S-LP2 apresentou um efeito antinociceptivo aumentado do que o LP-2, consistente com o perfil funcional in vitro . Além disso, o 2S-LP2 resultou num agonista enviesado MOR/DOR com seletividade funcional para a sinalização da proteína G e recrutamento reduzido de β-arrestina 2, um perfil de eficácia na gestão de condições de dor crónica (6).