Botros Y. Beshay
Os transdutores de sinal inflamatório intrínseco e ativadores de transcrições (STATs) são fatores de transcrição citoplasmática latentes que podem ser ativados em resposta a sinais por ligantes extracelulares, como citocinas, fatores de crescimento e hormonas. O STAT3 está bem estabelecido como uma anomalia molecular crítica nos processos biológicos que levam ao desenvolvimento do cancro. Com base no modelo farmacóforo baseado na estrutura construído por poli et al [1], sintetizámos 2-arilmetiltio-4-benzil-5-metilimidazóis e examinámo-los quanto à sua atividade anticancerígena. Entre os compostos sintetizados, o 2a e o 2d apresentaram a maior atividade na supressão de células cancerígenas e na indução de apoptose. Além disso, 2a e 2d exibiram uma inibição marcada da atividade transcricional de STAT3 do que os compostos de referência VS1 e Md77 com uma atividade inibitória de até 89 e 82%, respetivamente, a 10 µM. Confirmámos ainda que a fosforilação de STAT3 foi inibida pelo tratamento 2a e 2d. Ensaios in vitro, de cicatrização de feridas e de invasão transwell revelaram que os compostos 2a e 2d recentemente sintetizados têm uma forte capacidade supressora na migração e invasão de células de cancro da mama 4T1. Estudos de modelação explicam fortemente a elevada potência de 2a e 2d em relação ao domínio STAT3-SH2. Notavelmente, o modo de ligação de 2a é comparável ao do Tyr705 fosforilado, uma vez que envolve a mesma bolsa na qual o pTyr705 é inserido quando as duas subunidades STAT3 são montadas no dímero. Estes resultados surpreendentes indicam claramente que 2a e 2d podem servir como compostos líderes promissores como inibidores anti-metastáticos de STAT3-SH2.
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